Xeroderma pigmentosum: wenn die DNA-Reparatur fehlt

Vertiefung zum ThemaDNA-Reparatur

Für die meisten Menschen ist ein Sommertag im Freien ein Vergnügen. Für Kinder mit Xeroderma pigmentosum kann schon kurzes ungeschütztes Tageslicht die Haut schwer schädigen. Kaum eine andere Erbkrankheit zeigt so deutlich, was die DNA-Reparatur jeden Tag für uns leistet.

Einfach erklärt

Diese Seite vertieft das Thema DNA-Reparatur. Xeroderma pigmentosum ist eine seltene Erbkrankheit. Die Zellen können Schäden durch UV-Strahlung kaum reparieren. UV-Strahlung ist ein Teil vom Sonnenlicht. Schon kurzes Tageslicht kann die Haut schwer schädigen. Ohne Schutz bekommen schon Kinder Hautkrebs.

Kranke Menschen haben zwei veränderte Allele. Allele sind die zwei Ausführungen von einer Erbanlage. Die Eltern sind meist gesund. Sie tragen nur ein verändertes Allel. Jedes weitere Kind erkrankt dann mit 25 Prozent Wahrscheinlichkeit.

Das Wichtigste:

• Heilen lässt sich die Krankheit bisher nicht.
• Lichtschutz hilft im ganzen Alltag. Dazu gehören Folien an Fenstern, lange Kleidung und ein Gesichtsvisier.
• Man nennt die Kinder manchmal „Mondscheinkinder“. Oft können sie erst nach Sonnenuntergang ohne aufwendigen Schutz nach draußen.
• Die Krankheit zeigt: Ohne Reparatur führen UV-Schäden zu Krebs.

Merke: Bei Xeroderma pigmentosum fehlt die Reparatur von UV-Schäden im Erbgut.

Was ist Xeroderma pigmentosum?

Der Name beschreibt zwei typische Folgen von Sonnenlicht auf der Haut Betroffener: Sie wird trocken (griechisch xeros = trocken, derma = Haut) und verändert ihre Färbung (pigmentosum). Die ersten Zeichen zeigen sich meist im Säuglings- oder Kleinkindalter. Bei etwa der Hälfte bis 60 Prozent der Kinder ist es ein extremer Sonnenbrand schon nach wenigen Minuten im Freien, der Tage bis Wochen anhält. Die übrigen Kinder bekommen keinen auffälligen Sonnenbrand; bei ihnen fallen oft bis zum Alter von zwei Jahren ungewöhnlich viele sommersprossenartige Flecken im Gesicht und an anderen sonnenbeschienenen Stellen auf.

Ohne Schutz altert die Haut früh, und es entstehen Hautkrebse, vor allem an Gesicht, Lippen, Augenlidern und Kopfhaut. Laut MedlinePlus ist das Risiko für hellen Hautkrebs etwa 10.000-fach, das für schwarzen Hautkrebs (Melanom) bis zu 2.000-fach erhöht. In einer US-Langzeitstudie mit 106 Betroffenen lag das mittlere Alter beim ersten hellen Hautkrebs bei 9 Jahren, beim ersten Melanom bei 22 Jahren. Auch die Augen sind oft lichtempfindlich; ungeschützt können Hornhaut und Augenoberfläche geschädigt werden.

Etwa ein Viertel bis ein Drittel der Betroffenen entwickelt zusätzlich fortschreitende neurologische Beschwerden, etwa Schwerhörigkeit, Koordinations- und Gangstörungen oder Schluckprobleme. Warum nur ein Teil betroffen ist, ist nicht vollständig geklärt. Das Gehirn bekommt kein UV-Licht ab; vermutlich häufen sich in Nervenzellen andere, nicht reparierte DNA-Schäden an. Die Diagnose wird zunächst anhand des Krankheitsbildes gestellt; bestätigt wird sie durch Labortests, die die DNA-Reparatur in Hautzellen messen, und durch eine genetische Untersuchung.

Ursache: Wenn die Nukleotidexzisionsreparatur ausfällt

UV-B-Strahlung verknüpft benachbarte Basen im selben DNA-Strang zu Dimeren. Normalerweise entfernt die Nukleotidexzisionsreparatur solche sperrigen Schäden: Sie erkennt die verformte Doppelhelix, schneidet ein kurzes Stück mit dem Schaden heraus und füllt die Lücke nach dem Gegenstrang neu auf. Wie das im Detail abläuft, zeigt das Hauptkapitel zur DNA-Reparatur. Bei XP fehlt einer der beteiligten Bausteine. Fachleute unterscheiden acht Formen, die Komplementationsgruppen XP-A bis XP-G und die Variante XP-V. Laut MedlinePlus sind mindestens neun Gene bekannt; in den USA gehen mehr als die Hälfte der Fälle auf Varianten in XPC, ERCC2 oder POLH zurück.

Eine Sonderrolle spielt XP-V. Hier funktioniert die Reparatur, doch es fehlt die Polymerase η (eta), die bei der Replikation korrekt über ein Thymin-Dimer hinwegliest. 1999 wurde gezeigt, dass alle untersuchten XP-V-Zellen Mutationen im Gen dieser Polymerase tragen. Wie UV-Strahlung die Dimere überhaupt erzeugt und welche Mutationen daraus entstehen, erklärt die Seite UV-Strahlung und DNA.

Vererbung von Xeroderma pigmentosum: autosomal-rezessiv

XP wird autosomal-rezessiv vererbt. Erkrankt ist nur, wer zwei veränderte Allele desselben Gens trägt. Die Eltern eines betroffenen Kindes sind in der Regel gesunde Anlageträger: Ein intaktes Allel liefert genug Reparaturprotein. Für jedes weitere Kind dieser Eltern beträgt die Wahrscheinlichkeit, an XP zu erkranken, 25 Prozent. Eine genetische Beratung kann Familien helfen, ihr Risiko einzuschätzen; eine vorgeburtliche Diagnostik ist möglich.

Wie häufig XP ist, lässt sich nur schätzen, und die Angaben schwanken:

Region	geschätzte Häufigkeit	Quelle
USA und Europa	etwa 1 von 1 Million	MedlinePlus
Westeuropa	etwa 2,3 pro 1 Million Neugeborene	Lehmann u. a. 2011
USA	etwa 1 von 250.000	Lehmann u. a. 2011
Japan	etwa 1 von 20.000	Lehmann u. a. 2011

Dass XP in Japan häufiger ist, hat einen genetischen Grund: Mehr als die Hälfte der japanischen Betroffenen trägt dieselbe Mutation im Gen XPA in doppelter Ausführung. Eine solche Gründermutation geht auf einen gemeinsamen Vorfahren zurück. In einer Stichprobe aus Hiroshima und Nagasaki trugen 9 von 1.020 Menschen diese Mutation, also knapp 0,9 Prozent. Auch in Regionen, in denen Ehen zwischen Verwandten häufiger sind, etwa in Nordafrika und im Nahen Osten, wird XP öfter beobachtet.

Leben mit XP: Lichtschutz im Alltag

Heilen lässt sich XP bisher nicht. Weil aber alle Hautveränderungen durch UV-Licht entstehen, kann konsequenter Schutz weitere Schäden verhindern. Der Lichtschutz betrifft den ganzen Alltag:

• Zu Hause, im Auto und in der Schule werden Fenster mit UV-Schutzfolie beklebt. Manche Lampen geben UV-Strahlung ab, etwa Halogenlampen und einige Leuchtstoffröhren; sie werden vermieden oder abgedeckt.
• Draußen bei Tageslicht schützen lange Kleidung, Handschuhe und ein UV-dichtes Gesichtsvisier, alternativ ein breitkrempiger Hut und eine Sonnenbrille, die seitlich abschließt. Freie Haut und Lippen werden mit Sonnenschutz eingecremt.
• Regelmäßige Kontrollen bei Haut- und Augenärzten sorgen dafür, dass Vorstufen von Krebs früh entfernt werden.
• Vitamin D wird meist als Präparat ergänzt, weil die Haut ohne Sonnenlicht kaum eigenes bildet. Zigarettenrauch sollte gemieden werden, da er weitere DNA-Schäden verursacht.

Dieser Schutz verlangt viel, besonders von Kindern und Jugendlichen. Fachleute weisen darauf hin, dass soziale Isolation in Schule und Freizeit häufig vorkommt; Selbsthilfegruppen, auch in Deutschland, bieten Austausch und Rat. Weil Betroffene Tageslicht meiden müssen und sich draußen oft erst nach Sonnenuntergang ohne aufwendigen Schutz bewegen können, werden Kinder mit XP im Deutschen manchmal „Mondscheinkinder“ genannt. Die französische Selbsthilfeorganisation trägt den Begriff sogar im Namen („Enfants de la Lune“). Wenn du über die Erkrankung schreibst, ist „Menschen mit XP“ die sachlich genaueste Bezeichnung: Die Krankheit ist ein Teil ihres Lebens, nicht ihre ganze Persönlichkeit.

Was XP über die Entstehung von Krebs verrät

XP war für die Krebsforschung ein Schlüssel. 1968 zeigte James Cleaver, dass Hautzellen von XP-Betroffenen nach UV-Bestrahlung ihre DNA kaum reparieren. Damit war erstmals ein Defekt der DNA-Reparatur direkt mit einer erblichen Krebsneigung verbunden. Die Kette lässt sich heute gut nachvollziehen: UV-Strahlung erzeugt Dimere, nicht reparierte Dimere führen bei der Replikation zu Mutationen, und treffen diese Mutationen Gene, die Wachstum und Teilung steuern, kann eine Zelle zur Krebszelle werden.

XP zeigt außerdem, wie Erbanlage und Umwelt zusammenwirken. Die Genvariante allein verursacht noch keinen Krebs; erst UV-Strahlung liefert die Schäden. Genau deshalb wirkt Lichtschutz so stark. Und die Krankheit hilft, den Normalfall zu verstehen: Auch bei Menschen mit intakter Reparatur entsteht Hautkrebs meist an sonnenbeschienenen Stellen, nur viel später und seltener. Der Unterschied liegt in der Menge der Schäden, die der Reparatur entgehen.

Vertiefung Oberstufe: Wie man herausfand, dass es mehrere XP-Gene gibt

Wie misst man, ob eine Zelle ihre DNA repariert? Ein klassischer Test nutzt die außerplanmäßige DNA-Synthese (englisch unscheduled DNA synthesis). Man bestrahlt Zellen, die sich gerade nicht in der S-Phase befinden, mit UV-Licht und gibt radioaktiv markiertes Thymidin dazu. Weil die Zellen nicht replizieren, kann das Thymidin nur beim Auffüllen von Reparaturlücken eingebaut werden. Gesunde Zellen zeigen danach deutlich markierte Zellkerne, Zellen der meisten XP-Formen kaum. Mit Messungen dieser Reparatursynthese wies Cleaver 1968 den Defekt nach.

Ob verschiedene Betroffene denselben Gendefekt haben, prüft man mit einem Komplementationstest. Dazu verschmilzt man Zellen zweier Personen zu einer Zelle mit zwei Kernen. Repariert diese Hybridzelle wieder normal, liegen die Defekte in verschiedenen Genen: Jeder Kern liefert das Protein, das dem anderen fehlt. Bleibt die Reparatur gestört, ist bei beiden dasselbe Gen betroffen. So ordnete man XP-Zellen nach und nach in Gruppen ein, die später benannten Komplementationsgruppen XP-A bis XP-G.

Die Gruppe XP-V fiel bei diesen Tests aus dem Raster: Ihre Zellen reparieren normal, trotzdem bekommen die Betroffenen früh Hautkrebs. Erst die Entdeckung der Polymerase η 1999 klärte, dass hier nicht die Reparatur, sondern das Überlesen der Schäden bei der Replikation gestört ist.

Fachbegriffe

Xeroderma pigmentosum (XP)

Seltene, autosomal-rezessive Erkrankung mit gestörter Reparatur von UV-Schäden.

Nukleotidexzisionsreparatur

Reparaturweg, der sperrige DNA-Schäden ausschneidet und die Lücke neu auffüllt.

Komplementationsgruppe

Gruppe von Betroffenen, deren Zellen sich im Fusionstest nicht gegenseitig ergänzen, also denselben Gendefekt tragen.

Gründermutation

Mutation, die in einer Bevölkerung häufig ist, weil sie auf einen gemeinsamen Vorfahren zurückgeht.

Polymerase η

Spezielle DNA-Polymerase, die bei der Replikation korrekt über Thymin-Dimere hinwegliest; bei XP-V defekt.

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