Multifaktorielle Erkrankungen: Gene plus Umwelt

Vertiefung zum ThemaHumangenetik

Opa hatte einen Herzinfarkt, Mama hat Typ-2-Diabetes – bekommst du das jetzt auch? Bei multifaktoriellen Erkrankungen lässt sich das nicht mit einem Kreuzungsschema ausrechnen. Hier erfährst du, wie viele kleine genetische Einflüsse und deine Umwelt zusammenwirken und warum ein erbliches Risiko kein Schicksal ist.

Was sind multifaktorielle Erkrankungen?

Der Name verrät es: Viele (lateinisch multi) Faktoren wirken zusammen. Auf der genetischen Seite sind das Hunderte, manchmal Tausende Varianten im Erbgut, von denen jede das Risiko nur ein kleines Stück erhöht oder senkt. Auf der anderen Seite stehen Einflüsse aus der Umwelt: Ernährung, Bewegung, Rauchen, Infektionen, Medikamente – und schlicht der Zufall während der Entwicklung.

Bei einer monogenen Erkrankung wie der Mukoviszidose entscheidet dagegen ein einziges Gen. Dort kannst du mit dem Kreuzungsschema feste Wahrscheinlichkeiten angeben, etwa 25 Prozent für jedes Kind zweier Anlageträger. Bei multifaktoriellen Erkrankungen gibt es solche festen Werte nicht. Man beobachtet nur: Angehörige von Erkrankten erkranken häufiger als der Durchschnitt, und zwar umso häufiger, je enger sie verwandt sind. Wo multifaktorielle Erkrankungen im Gesamtbild stehen, zeigt die Überblicksseite zur Humangenetik. Hier geht es darum, wie man den Anteil der Gene misst und was die Zahlen wirklich bedeuten.

Das Schwellenwertmodell: Wann bricht die Krankheit aus?

Um multifaktorielle Erkrankungen zu verstehen, nutzen Fachleute ein einfaches Modell. Jeder Mensch hat eine bestimmte Anfälligkeit (Fachbegriff: Liability) für eine Krankheit. Sie ist die Summe aus allen Risiko- und Schutzvarianten in seinem Erbgut und allen Umwelteinflüssen. Weil sich sehr viele kleine Beiträge addieren, ist die Anfälligkeit in der Bevölkerung wie eine Glockenkurve verteilt – genau wie die Körpergröße. Erkrankt sind nur die Menschen, deren Anfälligkeit eine Schwelle überschreitet.

Mit diesem Modell lassen sich mehrere Beobachtungen erklären, die bei Mendel’schen Erbgängen so nicht auftreten:

1. Das Risiko sinkt schnell mit dem VerwandtschaftsgradGeschwister einer erkrankten Person haben ein deutlich erhöhtes Risiko, Cousinen und Cousins nur noch ein leicht erhöhtes. Je weniger Varianten man teilt, desto weniger ist die Kurve verschoben.
2. Mehrere Erkrankte erhöhen das Risiko weiterSind schon zwei Kinder einer Familie betroffen, tragen die Eltern vermutlich besonders viele Risikovarianten. Das Risiko für ein weiteres Kind steigt. Bei der Mukoviszidose bleibt es dagegen bei 25 Prozent, egal wie viele Geschwister erkrankt sind.
3. Eine schwere Form deutet auf eine hohe Anfälligkeit hinWer besonders schwer erkrankt, liegt meist weit rechts auf der Kurve. Für seine Angehörigen ist das Risiko dann ebenfalls höher.

Zwillingsstudien: Was die Konkordanz verrät

Wie stark Gene beteiligt sind, lässt sich an Zwillingen untersuchen. Eineiige Zwillinge haben praktisch identisches Erbgut, zweieiige teilen wie normale Geschwister im Mittel die Hälfte ihrer variablen Erbanlagen. Gemessen wird die Konkordanz: Wie oft ist der Zwilling einer erkrankten Person ebenfalls erkrankt? Zwei große Registerstudien liefern dazu Zahlen (probandenbezogene Konkordanz):

Aus solchen Daten liest du zwei Dinge ab. Erstens: Eineiige Zwillinge sind deutlich häufiger konkordant als zweieiige. Das spricht für einen genetischen Anteil. Zweitens: Selbst bei identischem Erbgut erkrankt der Zwilling längst nicht immer. Also müssen Umwelt und Zufall mitentscheiden. Bei einer rein genetisch bedingten Krankheit läge die Konkordanz eineiiger Zwillinge nahe 100 Prozent.

Heritabilität: Was die Zahl bedeutet und was nicht

Aus Zwillingsdaten schätzt man die Heritabilität: den Anteil der Unterschiede zwischen Menschen einer Bevölkerung, der auf genetische Unterschiede zurückgeht. Eine Auswertung von fast allen Zwillingsstudien aus 50 Jahren – 17.804 Merkmale aus 2.748 Veröffentlichungen – kam im Mittel auf 49 Prozent (Polderman u. a. 2015). Gene und Umwelt sind also typischerweise beide wichtig.

Für die Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte ergab die dänische Studie sogar eine Heritabilität von über 90 Prozent – und trotzdem waren nur die Hälfte der eineiigen Zwillinge beide betroffen. Das ist kein Widerspruch: Die Heritabilität bezieht sich auf die unsichtbare Anfälligkeit, nicht auf die Krankheit selbst. Liegt ein Zwilling knapp unter der Schwelle und der andere knapp darüber, entscheidet am Ende ein kleiner Unterschied. Wie das genau zusammenhängt, erklärt die Vertiefung weiter unten.

Polygene Risikoscores: Chancen und Grenzen

Mit genomweiten Assoziationsstudien hat die Forschung zu vielen multifaktoriellen Erkrankungen Hunderte Risikovarianten gefunden. Rechnet man alle Varianten eines Menschen zusammen, erhält man einen polygenen Risikoscore. Er sagt, ob jemand im Vergleich zu anderen Menschen eher viele oder eher wenige Risikovarianten trägt. Die meisten Menschen landen in der Mitte der Verteilung, wenige an den Rändern.

Das US-Genomforschungsinstitut NHGRI nennt wichtige Grenzen solcher Scores:

• Nur ein relatives Risiko: Der Score vergleicht dich mit anderen. Er sagt nicht, wie hoch dein Risiko absolut ist oder wann eine Erkrankung auftreten könnte. Ein 22-Jähriger und eine 98-Jährige mit demselben Score haben ein ganz unterschiedliches Lebenszeitrisiko.
• Zusammenhang statt Ursache: Die Varianten sind statistisch mit der Krankheit verbunden. Viele sind nur Marker in der Nähe der eigentlich wirksamen Stelle.
• Ungleiche Datenbasis: Die meisten Studien wurden mit Menschen europäischer Herkunft gemacht. Für andere Bevölkerungsgruppen sind die Scores weniger genau.
• Noch keine Routine: Für die ärztliche Praxis fehlen bisher Leitlinien.

Wer sich wegen mehrerer früher Erkrankungen in der Familie Sorgen macht, ist mit einer genetischen Beratung meist besser bedient als mit einem Score aus dem Internet. Dort lässt sich auch klären, ob hinter einer Häufung vielleicht doch eine monogene Ursache steckt, etwa eine familiäre Hypercholesterinämie, die gut behandelbar ist.

Fachbegriffe

multifaktoriell

Viele Genvarianten und Umweltfaktoren wirken an einer Erkrankung zusammen.

Anfälligkeit (Liability)

Summe aller genetischen und umweltbedingten Einflüsse auf das Erkrankungsrisiko; in der Bevölkerung glockenförmig verteilt.

Schwellenwertmodell

Modell, nach dem erkrankt, wer mit seiner Anfälligkeit eine bestimmte Schwelle überschreitet.

Konkordanz

Übereinstimmung von Zwillingen in einem Merkmal; Anteil der Erkrankten, deren Zwilling ebenfalls erkrankt ist.

Heritabilität

Anteil der Unterschiede eines Merkmals in einer Bevölkerung, der auf genetische Unterschiede zurückgeht.

polygener Risikoscore

Summe vieler Risikovarianten eines Menschen; zeigt ein relatives Risiko im Vergleich zu anderen.

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