1990: Ashanti DeSilva und die erste Gentherapie
Vertiefung zum ThemaGeschichte der Gentherapie
Am 14. September 1990, um 12:52 Uhr, lief in einem Krankenhaus bei Washington eine Infusion an, die Medizingeschichte schrieb: Ein vierjähriges Mädchen bekam ihre eigenen Abwehrzellen zurück – mit einem eingebauten Gen. Ashanti DeSilva war der erste Mensch, an dem eine Gentherapie offiziell genehmigt erprobt wurde. Ihr Fall zeigt, was dieser erste Schritt leisten konnte und was nicht.
Kurz gesagt
Die erste Gentherapie wurde am 14. September 1990 an den National Institutes of Health (NIH) in den USA bei der vierjährigen Ashanti DeSilva durchgeführt. Sie litt an ADA-SCID, einer schweren angeborenen Immunschwäche. Das Team um W. French Anderson, Michael Blaese und Kenneth Culver brachte mit einem Retrovirus ein intaktes ADA-Gen in ihre T-Zellen und gab diese zurück. Ihr Zustand besserte sich, doch weil sie weiter ein Enzympräparat erhielt, war die Gentherapie keine Heilung. Eine zugelassene Gentherapie gegen ADA-SCID gibt es in der EU erst seit 2016.
Das lernst du hier
- die Ursache von ADA-SCID auf molekularer Ebene erklären,
- den Ablauf der ersten Gentherapie von 1990 beschreiben,
- Ergebnis und Grenzen des Versuchs beurteilen,
- den Versuch von 1990 mit der heutigen Stammzell-Gentherapie vergleichen.
ADA-SCID: warum das Immunsystem fehlt
Ashanti DeSilva bekam schon zwei Tage nach der Geburt eine Infektion, und es folgten viele weitere. Erst mit 26 Monaten stand die Diagnose fest: ADA-SCID. SCID steht für „severe combined immunodeficiency“, schwerer kombinierter Immundefekt. Kombiniert heißt: Sowohl T-Zellen als auch B-Zellen funktionieren nicht. Ohne Behandlung können schon harmlose Erreger lebensbedrohlich werden.
Ursache ist ein defektes Gen für das Enzym Adenosin-Desaminase (ADA) auf Chromosom 20. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt: Betroffen sind Kinder, die von beiden Eltern ein defektes Allel erhalten haben. ADA baut normalerweise Abfallprodukte aus dem Abbau von DNA-Bausteinen ab, darunter Desoxyadenosin. Fehlt das Enzym, reichert sich dieser Stoff an und wird in den Zellen zu dATP umgewandelt. Zu viel dATP blockiert ein Enzym, das die Zelle für die DNA-Synthese braucht. Besonders hart trifft das junge Lymphozyten, die sich ständig teilen: Sie sterben ab, bevor sie reif werden.
Die beste Behandlung war und ist eine Stammzelltransplantation von einem passenden Geschwisterkind. Ein solcher Spender fehlt aber den meisten Betroffenen. In den 1980er-Jahren kam ein Enzympräparat hinzu, das 1990 in den USA zugelassen wurde: ADA aus Rindern, an das Polyethylenglykol gekoppelt ist (PEG-ADA), damit es länger im Blut bleibt. Es muss ein- bis zweimal pro Woche in den Muskel gespritzt werden, ein Leben lang. Ashanti erhielt PEG-ADA, nahm zu und hatte weniger Infektionen. Ihr Immunsystem blieb aber schwach.
Die erste Gentherapie: der Versuch vom 14. September 1990
ADA-SCID galt aus mehreren Gründen als idealer Kandidat für einen ersten Versuch: Die Krankheit beruht auf einem einzigen Gen, dessen Bauanleitung bekannt war. Lymphozyten lassen sich einfach aus dem Blut gewinnen. Und schon in den 1980er-Jahren hatten Laborversuche gezeigt, dass Zellen mit einem eingeschleusten ADA-Gen in einer Desoxyadenosin-Lösung überleben, in der unbehandelte Zellen absterben. Korrigierte Zellen sollten im Körper also einen Überlebensvorteil haben.
Bevor es losgehen durfte, wurde das Studienprotokoll laut dem Mitinitiator Michael Blaese ein Dutzend Mal von sieben Gremien geprüft. Der Beratungsausschuss der NIH für rekombinante DNA stimmte im Juli 1990 zu, die Arzneimittelbehörde FDA zwei Monate später. Am Versuch nahmen zwei Mädchen teil: Ashanti DeSilva und ab dem 31. Januar 1991 die neunjährige Cynthia Cutshall. Die Behandlung verlief in vier Schritten (Abb. 1, oben):
- Blut entnehmenAus dem Blut wurden weiße Blutkörperchen gewonnen, darunter die T-Zellen.
- Zellen vermehrenIm Labor regten Wachstumsfaktoren die T-Zellen zur Teilung an.
- Gen einschleusenEin Retrovirus-Vektor brachte eine intakte Kopie des ADA-Gens in die Zellen und baute sie ins Erbgut ein. Weil das Gen außerhalb des Körpers in die Zellen kam, spricht man von einer Ex-vivo-Gentherapie.
- Zellen zurückgebenEtwa zwölf Tage nach der Blutentnahme flossen die veränderten Zellen per Infusion zurück. Ashanti erhielt in rund zwei Jahren elf solcher Infusionen.
Was brachte der Versuch?
Bei Ashanti DeSilva stieg die Zahl der T-Zellen, ihre Abwehr wurde besser, und es traten keine Nebenwirkungen durch die Gentherapie auf. Bemerkenswert ist das Langzeitergebnis: Zehn Jahre nach der letzten Infusion trugen noch etwa 20 Prozent ihrer Lymphozyten das eingeschleuste Gen und bildeten ADA. Das zeigte erstmals, dass gentechnisch veränderte T-Zellen im Menschen viele Jahre überleben können.
Ein Beweis für eine Heilung war das aber nicht. Beide Mädchen bekamen während und nach der Studie weiter PEG-ADA, wenn auch in geringerer Dosis. Welcher Anteil der Besserung auf die Gentherapie zurückging, lässt sich deshalb nicht genau bestimmen. Bei Cynthia Cutshall waren später weniger als 0,1 Prozent der Lymphozyten verändert; sie hatte Antikörper gegen Bestandteile des Gentransfer-Systems gebildet. Michael Blaese fasste es später so zusammen: Der Versuch sei keine Heilung gewesen, aber eine wirksame Behandlung, die die Tür für spätere Erfolge geöffnet habe. Ashanti DeSilva selbst sagt, die Therapie sei nicht die erhoffte Heilung gewesen – aber für ihre Familie habe sie funktioniert. Wie es weiterging, auch mit schweren Rückschlägen, erzählt das Hauptkapitel zur Geschichte der Gentherapie.
Merke
Die erste genehmigte Gentherapie 1990 veränderte reife T-Zellen ex vivo mit einem Retrovirus. Sie war sicher und teilweise wirksam, musste aber wiederholt werden, weil T-Zellen nicht unbegrenzt leben. Weil parallel das Enzympräparat PEG-ADA gegeben wurde, ist ihr Anteil am Erfolg nicht eindeutig messbar.
Von 1990 bis zur Zulassung 2016
Die Lehre aus dem ersten Versuch formulierte die Forscherin Maria Grazia Roncarolo später so: Um ADA-SCID zu heilen, muss das Gen in die Blutstammzellen, damit alle Blutzelllinien es erhalten, und im Knochenmark muss Platz für die korrigierten Zellen geschaffen werden. Genau daran arbeiteten Teams in Mailand, London und den USA.
| Jahr | Schritt |
|---|---|
| 1990 | FDA-Zulassung des Enzympräparats PEG-ADA in den USA; erster Gentherapieversuch an T-Zellen am NIH |
| 1990er | Versuche mit Stammzellen ohne vorherige Chemotherapie bringen zu wenige korrigierte Zellen ins Knochenmark |
| 2002 | Ein Team in Mailand berichtet von zwei Kindern, die nach einer milden Chemotherapie mit Busulfan korrigierte Stammzellen erhielten; bei einem normalisieren sich die T-Zellen |
| Mai 2016 | Die EU lässt Strimvelis zu: korrigierte eigene Blutstammzellen für Kinder ohne passenden Spender |
| 2020 | Erster Leukämiefall nach Strimvelis (bei einem von 33 Behandelten), ausgelöst durch den Einbauort des Vektors |
| heute | Neuere Studien erproben Lentivirus-Vektoren, die als sicherer gelten |
Strimvelis wurde am Telethon-Institut für Gentherapie des Krankenhauses San Raffaele in Mailand entwickelt. In der Studie, die zur Zulassung führte, überlebten alle behandelten Kinder. Doch auch diese Therapie hat Grenzen: 2020 erkrankte ein Kind, das 2016 behandelt worden war, rund 4,7 Jahre danach an einer Leukämie. Der Vektor hatte sich in der Nähe des Krebsgens LMO2 eingebaut – dasselbe Problem wie in früheren Studien zu einer anderen Immunschwäche. Behandelte werden seitdem bis 15 Jahre nach der Therapie regelmäßig untersucht. Wie riskant die frühen Jahre der Gentherapie waren, zeigt auch der Fall Jesse Gelsinger von 1999.
Wusstest du?
Die veränderten Stammzellen von Strimvelis waren anfangs nur etwa sechs Stunden haltbar. Deshalb konnte die Therapie zunächst nur in Mailand gegeben werden, wo sie auch hergestellt wurde – Familien mussten mit ihren Kindern dorthin reisen.
Typische Fehler
- „Ashanti DeSilva wurde durch Gentherapie geheilt.“ Nicht belegbar: Sie erhielt weiter PEG-ADA, und ihr Arzt riet ihr, es vorsorglich lebenslang zu nehmen.
- „1990 wurden Stammzellen verändert.“ Falsch. Verändert wurden reife T-Zellen, deshalb musste die Behandlung wiederholt werden.
- „Die erste Gentherapie war auch die erste zugelassene.“ Nein. 1990 war ein genehmigter Versuch; zugelassen wurde eine Gentherapie gegen ADA-SCID in der EU erst 2016.
- „Gentherapie ex vivo heißt: ohne Virus.“ Ex vivo bedeutet nur „außerhalb des Körpers“. 1990 und bei Strimvelis wurde ein Retrovirus-Vektor genutzt.
Vertiefung Oberstufe: Warum korrigierte Zellen im Vorteil sind
Bei ADA-SCID gibt es einen Effekt, der Gentherapie erleichtert: selektiver Wachstumsvorteil. Desoxyadenosin und dATP sind für alle sich teilenden Lymphozyten giftig. Eine Zelle, die durch das eingeschleuste Gen selbst ADA bildet, baut das Desoxyadenosin in ihrem Inneren ab und überlebt. Im Körper setzen sich korrigierte Zellen deshalb gegen unkorrigierte durch – selbst wenn anfangs nur wenige Zellen das Gen erhalten haben.
Dieser Vorteil erklärt auch eine Schwäche des Versuchs von 1990. Weil die Kinder gleichzeitig PEG-ADA erhielten, sank der Desoxyadenosin-Spiegel im ganzen Körper. Damit verloren die korrigierten Zellen ihren Vorsprung. Die Mailänder Gruppe behandelte ihre ersten Patienten 2002 deshalb ohne Enzympräparat, weil diese keinen Zugang dazu hatten, und gab zusätzlich eine niedrige Dosis Busulfan. Diese Chemotherapie schafft im Knochenmark Platz, ohne das Knochenmark vollständig zu zerstören (nicht-myeloablative Konditionierung).
Warum aber Leukämien? Gamma-Retrovirus-Vektoren bauen sich bevorzugt in der Nähe aktiver Gene ein und tragen starke Verstärkerelemente. Liegt der Einbauort vor einem Krebsgen wie LMO2, kann dieses dauerhaft angeschaltet werden. Bei Strimvelis lag der dominante Zellklon des erkrankten Kindes etwa 40.000 Basen vor LMO2. Zum Vergleich nennt die mit der Arzneimittelbehörde EMA abgestimmte Sicherheitsmitteilung, dass auch nach Stammzelltransplantationen von Spendern bei SCID-Kindern bösartige Erkrankungen auftraten: bei 25 von 1.075 Behandelten, also 2,3 Prozent. Jede Therapie muss also gegen die Risiken der Alternativen abgewogen werden.
Fachbegriffe
- ADA-SCID
- Schwerer kombinierter Immundefekt durch Mangel an Adenosin-Desaminase; autosomal-rezessiv vererbt.
- Adenosin-Desaminase (ADA)
- Enzym, das Desoxyadenosin abbaut; ohne es sterben junge Lymphozyten ab.
- PEG-ADA
- Enzympräparat aus Rinder-ADA, gekoppelt an Polyethylenglykol; wird regelmäßig gespritzt.
- Ex-vivo-Gentherapie
- Zellen werden entnommen, außerhalb des Körpers genetisch verändert und zurückgegeben.
- Konditionierung
- Vorbehandlung, meist mit Chemotherapie, die im Knochenmark Platz für neue Stammzellen schafft.
Aufgaben
AFB I Wissen wiedergeben AFB II Anwenden AFB III Beurteilen
- AFB IBeschreibe den Ablauf der Gentherapie von 1990 in vier Schritten.
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1. Blut entnehmen und T-Zellen gewinnen. 2. T-Zellen im Labor mit Wachstumsfaktoren vermehren. 3. Mit einem Retrovirus-Vektor eine intakte Kopie des ADA-Gens in die Zellen bringen. 4. Die veränderten Zellen etwa zwölf Tage später per Infusion zurückgeben; das wurde in rund zwei Jahren elfmal wiederholt.
- AFB IIErkläre, warum ein ADA-Mangel vor allem die Lymphozyten schädigt, während andere Körperzellen weitgehend normal funktionieren.
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Ohne ADA reichert sich Desoxyadenosin an und wird zu dATP. Zu viel dATP hemmt ein Enzym, das Bausteine für die DNA-Synthese liefert. Zellen, die sich häufig teilen und viel DNA verdoppeln müssen, sind deshalb besonders betroffen. Junge Lymphozyten teilen sich bei ihrer Reifung besonders oft; sie sterben ab, bevor sie reif werden. Daher fehlen T- und B-Zellen.
- AFB IIVergleiche den Versuch von 1990 mit Strimvelis anhand von Abb. 1 hinsichtlich Zielzellen, Vorbehandlung und Dauer der Wirkung.
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Zielzellen: 1990 reife T-Zellen aus dem Blut, bei Strimvelis Blutstammzellen aus dem Knochenmark. Vorbehandlung: 1990 keine, bei Strimvelis eine milde Chemotherapie, die im Knochenmark Platz schafft. Dauer: T-Zellen leben begrenzt, die Behandlung musste alle ein bis zwei Monate wiederholt werden; Stammzellen erneuern sich selbst und bilden dauerhaft neue Immunzellen, eine Behandlung genügt. Gemeinsam: beide ex vivo mit Retrovirus-Vektor und ADA-Gen.
- AFB IIErläutere, warum die gleichzeitige Gabe von PEG-ADA die Auswertung des Versuchs von 1990 erschwerte.
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Wenn zwei Behandlungen gleichzeitig wirken, lässt sich nicht trennen, welche die Besserung verursacht – es fehlt eine Vergleichsbedingung. Zudem senkte PEG-ADA den Desoxyadenosin-Spiegel im Körper, sodass korrigierte Zellen keinen Überlebensvorteil mehr hatten und sich weniger gegen unkorrigierte durchsetzten. Aus ethischen Gründen konnte man den Kindern das wirksame Enzym aber nicht vorenthalten.
- AFB IIIBeurteile die Aussage: „Der Versuch von 1990 war ein Misserfolg, weil er niemanden geheilt hat.“
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Gegen die Aussage spricht: Der Versuch zeigte, dass Gentransfer in Menschen sicher möglich ist; veränderte T-Zellen überlebten bei Ashanti DeSilva mehr als zehn Jahre und bildeten ADA; ihre Abwehr besserte sich. Er lieferte wichtige Lehren (Stammzellen nötig, Platz im Knochenmark schaffen) und öffnete den Weg zu späteren Studien. Für die Aussage spricht: Eine Heilung gelang nicht, die Wirkung war wegen PEG-ADA nicht eindeutig messbar, beim zweiten Kind blieb der Effekt gering. Fazit: Als Machbarkeitsnachweis war der Versuch ein Erfolg, als Therapie nur ein Teilerfolg.
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Quellen & Stand
- GEN – Genetic Engineering & Biotechnology News: Making History with the 1990 Gene Therapy Trial (mit Aussagen von R. M. Blaese, M. G. Roncarolo und A. DeSilva).
- Muul, L. M. u. a.: Persistence and expression of the adenosine deaminase gene for 12 years … Blood 101 (2003), S. 2563–2569.
- Studienprotokoll NCT01852071 mit Übersicht zu PEG-ADA und früheren Studien: clinicaltrials.gov.
- Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Strimvelis: first case of lymphoid T cell leukaemia after insertional oncogenesis (2020); Wikipedia: Strimvelis.
- vfa: In der EU zugelassene ATMP, Stand 2.7.2026.
Stand: Oktober 2026.